2'-氟-2'-脱氧腺苷（氟代腺苷，2'-F-dA）是2'-氟修饰的脱氧腺苷类似物，作为核心结构单元广泛用于Inclisiran、Givosiran等多款已上市核酸药物的合成，可显著提升药物抗核酸酶稳定性及其与靶标RNA结合的亲和力，同时也是抗流感病毒等小分子药物的潜在制剂，在生物医药领域具有不可替代的应用价值。传统化学合成路线存在步骤繁琐、保护与脱保护过程复杂、使用危险试剂、区域选择性差等问题。近期酶法合成路线被相继报道，然而仍存在依赖纯酶、时空产率低等问题，难以满足工业化大规模生产需求。

近期，中心科研人员开发了全细胞生物催化剂介导的胸苷磷酸化酶（TP）与嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）双酶一锅转糖基反应体系，实现从低成本物料2'-氟-2'-脱氧尿苷到2'-F-dA的高效合成。针对全细胞催化过程中内源性脱氨基反应导致的目标产物降解、产率低等关键技术瓶颈，研究团队创新性地建立了全细胞催化剂精准热处理策略，在完全保留TP与PNP活性的同时，有效抑制内源副反应，显著提升目标产物得率。进一步系统优化物料配比和反应工艺条件，在500 mL放大反应体系中实现2'-F-dA的高效合成，产物滴度达88.1 g/L，时空产率1.22 g/L/h，为目前该化合物酶法合成报道最高水平。采用大孔树脂分离纯化技术，成功制备白色固体纯品，化学纯度98.0%，回收率85.0%，符合医药级质量标准。

该全细胞生物催化工艺无需制备纯酶、操作简便、成本低廉，具备较强工业化应用潜力。相关研究成果发表于合成生物学领域权威期刊《Synthetic and Systems Biotechnology》，为小核酸药物关键砌块的绿色生物制造提供了高效新路径，对推动小核苷酸药物产业绿色、可持续发展具有重要意义。（文/图：冯丹丹、张天舒）